當前位置:江苏十一选五号码遗漏 > 論文寶庫 > 醫學論文 > 藥學論文 > 正文

江苏十一选五开奖结果图:利多卡因微乳凝膠劑的制備

江苏十一选五号码遗漏 www.pypna.com 來源:UC論文網2015-11-05 13:44

摘要:

利多卡因又名賽羅卡因,可用于多種形式的局部麻醉,是一種常用局麻藥,能夠暫時阻斷神經纖維的傳導而具有麻醉作用,使疼痛閾值升高,從而緩解局部疼痛,具有起效快、穿透能力

  利多卡因又名賽羅卡因,可用于多種形式的局部麻醉,是一種常用局麻藥,能夠暫時阻斷神經纖維的傳導而具有麻醉作用,使疼痛閾值升高,從而緩解局部疼痛,具有起效快、穿透能力及擴散性較高、止痛作用迅速、作用時間長、刺激性較小且毒性低等特點。微乳作為一種新型給藥載體,具有增加藥物的溶解度、增加藥物經皮滲透量、提高藥物穩定性、延長藥物作用時間等優點。有報道顯示微乳在局部應用時能提高藥物的穿透性及其皮膚深層的滯留,所以針對局部鎮痛藥物是一個良好的載體,但微乳流動性強,作為經皮給藥載體黏附性差,依據凝膠良好的黏附性,將微乳進一步制備成微乳凝膠,可解決微乳作為經皮給藥載體黏附性差、皮膚上涂展性差、滯留作用時間短等問題。本實驗將利多卡因制備成微乳凝膠經皮給藥制劑,并根據其臨床應用,采用經典的鎮痛實驗,對利多卡因微乳凝膠劑的藥效進行初步考察,并進一步對其皮膚刺激性進行研究。

  1 儀器和材料

  1.1 儀器

  G&G T1000 型電子天平(美國雙杰兄弟集團有限公司);SY-1210 型數顯恒溫水浴槽(美國精騏集團有限公司);Zetasizer Nano-ZS90 馬爾文激光粒度儀(英國馬爾文儀器有限公司);日立H-7650透射電子顯微鏡[日立高新技術(上海)國際貿易有限公司];XS105 型分析天平[梅特勒-托利多儀器(上海)有限公司];DF-101S 集熱式恒溫加熱磁力攪拌器(鞏義市予華儀器有限公司)。

  1.2 材料與試劑

  利多卡因原料藥(武漢遠成共創科技有限公司,批號:20130902,HPLC 含量:99.41%);卡波姆940(青島天力源生物科技有限公司);鹽酸利多卡因原料藥(中國食品藥品檢定研究院,批號:100341-201403);油酸乙酯[阿拉丁試劑(上海)有限公司];聚山梨酯-80(上海凌峰化學試劑有限公司);無水乙醇(成都市科龍化工試劑廠);3%硫化鈉(天津市北辰方正試劑廠);水為去離子水。

  1.3 動物

  ICR 小鼠,♀,體質量(22.0±1.7)g,采購自浙江省醫學科學院,許可證號:SCXK(浙)2014-0001。新西蘭大白兔,♀♂各半,體質量(2.2±0.1)kg,采購自浙江省農業科學院,許可證號:SCXK(浙)2010-0047。

  2 方法

  2.1 利多卡因微乳、微乳凝膠的制備

  2.1.1 利多卡因微乳的制備 根據前期預試驗確定了利多卡因微乳的處方和制備方法,利多卡因微乳的處方為4%油酸乙酯,15%聚山梨酯-80,9%無水乙醇,70%去離子水,2%利多卡因。按處方配比將利多卡因先加入油相油酸乙酯、表面活性劑聚山梨酯-80 和助表面活性劑無水乙醇中溶解,在室溫下采用磁力攪拌器邊攪拌邊緩慢滴加水到含藥相中,300 r·min?1 恒速攪拌至澄清透明,即得澄清透明的2%利多卡因微乳。

  2.1.2 利多卡因微乳凝膠劑的制備 根據“2.1.1”項下方法制備得到微乳,然后再加入0.5%卡波姆940 至微乳中,待其充分溶脹后,攪拌均勻即得白色透明的利多卡因微乳凝膠。

  2.2 利多卡因微乳粒徑的測定和透射電鏡形態觀察

  采用馬爾文Zetasizer Nano-ZS90 激光粒度儀,在25 ℃下對利多卡因微乳進行粒徑及其分布測定。透射電鏡形態觀察:采用負染色法制備樣品,滴1 滴含藥微乳液滴于覆有Formvar 膜的銅網上,自然晾干30 min,再滴加2%磷鎢酸1 滴,自然晾干10 min,用濾紙吸走多余的液體,置于日立H-7650 透射電子顯微鏡下觀察微乳的形態。

  2.3 利多卡因微乳凝膠劑對小鼠熱痛模型的鎮痛作用

  ICR 小鼠經適應性飼養后,進行痛閾值的篩選。先使水浴槽水面接觸熱板,調節恒溫裝置,使水溫控制在(55.0±0.5)℃,熱板恒溫30 min。每次置1 只小鼠于熱板上,小鼠自放在熱板上至出現舔后足所需時間作為該鼠的痛閡值。剔除舔后足時間<5 s 或>30 s 或跳躍者。

  將初試合格的小鼠,重新稱重,隨機分為6組,每組10 只,分別為空白對照組,凝膠組(2%利多卡因),溶液組(2%鹽酸利多卡因),微乳凝膠低、中、高劑量組(利多卡因微乳凝膠含量分別為1%,2%,4%)。重復測定其正常閾值,取3 次的平均值作為該鼠給藥前痛閾值。每只鼠背部剃毛約1 cm2,每只鼠給藥0.15 g,空白對照組給予清水,給藥后分別記錄15,30,45,60,90,120 min時小鼠的痛反應(舔后足或抬后足并回頭)時間,如小鼠在熱板上60 s 無反應,按60 s 計算。

  實驗數據均采用x s表示,采用 SPSSl3.0 統計軟件進行單因素方差分析,比較給藥組均數與空白對照之間的統計學差異。

  2.4 利多卡因微乳凝膠劑對家兔皮膚刺激性實驗

  家兔于受試前24 h 采用3%硫化鈉脫去背部脊柱兩側,并以脊柱中線兩側對稱。8 只兔子按♀♂隨機分為完整皮膚組與破損皮膚組。損傷皮膚組在去毛處以無菌針頭劃井字,以劃破表皮不流血為宜,控制左右兩側皮膚的破損程度基本保持一致。試驗采用同體左右側自身對比法,家兔左側上部涂抹4%利多卡因微乳,右側上部為空白對照,涂抹空白微乳制劑。家兔左側中部涂抹4%利多卡因微乳凝膠劑,右側中部為空白對照,涂抹空白微乳凝膠制劑。家兔左側下部為空白區,即未給藥區域。

  給藥方案:采用連續7 d 給藥,每只動物單籠飼養,每天取受試物0.5 mL(g)直接涂布于對應的去毛皮膚上,然后用二層紗布(2.5 cm×2.5 cm)和一層玻璃紙覆蓋,再用無刺激性膠布和繃帶加以固定,每天貼敷給藥24 h,于第8 天用溫水洗去殘留受試物,停藥后觀察3 d,每天觀察涂抹部位有無紅斑和水腫等情況。

  觀察指標:對于以上觀察結果,按皮膚刺激反應評分標準進行刺激反應評分,皮膚刺激反應評分標準如下:無紅斑0 分,輕度紅斑(勉強可見),1 分,中度紅斑(明顯可見)2 分,重度紅斑3 分,紫紅色紅斑到輕度焦痂形成4 分;無水腫0 分,輕度水腫(勉強可見)1 分,中度水腫(明顯隆起)2分,重度水腫(皮膚隆起1 mm,輪廓清楚)3 分,嚴重水腫(皮膚隆起1 mm 以上并有擴大)4 分,最高總分值8 分。計算出各組平均分后,按皮膚刺激強度評分標準進行皮膚刺激強度評價,皮膚刺激強度評分標準如下:0~0.49,無刺激性;0.5~2.99,輕度刺激性;3.0~5.99,中度刺激性;6.0~8.0,強刺激性。

  3 結果

  3.1 利多卡因微乳的粒徑與外觀

  按“2.2”項下方法測得利多卡因微乳的粒徑<100 nm,采用激光粒度儀測得的平均粒徑為(66.83±16.27)nm,聚分散指數為0.118±0.025,粒徑分布圖。利多卡因微乳電鏡照片,可見,所得的微乳形態規整,幾呈球形,粒徑多在70 nm 左右。

  3.2 利多卡因微乳凝膠劑對小鼠熱痛模型的鎮痛作用

  利多卡因微乳凝膠劑各劑量組均能明顯抑制熱板所致的小鼠足痛,延長痛閾值,微乳凝膠中、高劑量組在15,30,45,60,90 min 時,與空白對照組和溶液組比較差異均具有統計學意義(P<0.05),其中在45 min 和60 min 時與凝膠組比較,差異均具有統計學意義(P<0.05)。

  3.3 利多卡因微乳凝膠劑對家兔皮膚刺激性影響按“2.4 項下”皮膚刺激反應評分標準評價,觀察家兔涂抹部位的紅斑和水腫情況,各組皮膚評分及強度評分結果。利多卡因微乳對正常完整皮膚有輕度刺激性,利多卡因微乳凝膠劑對正常完整皮膚沒有刺激性,利多卡因微乳及微乳凝膠對破損皮膚均有輕度刺激性。

  4 討論

  本研究通過踏板法實驗來考察利多卡因微乳凝膠制劑的鎮痛作用。鎮痛實驗表明,低、中、高劑量的微乳凝膠均能劑量依賴性地提高小鼠痛閾值,并且在相同給藥量下,中、高劑量的微乳凝膠在45 min 和60 min 時與空白對照組、凝膠組(2%利多卡因)、溶液組(2%鹽酸利多卡因)比較差異均具有統計學意義(P<0.05),以上結果表明中、高劑量的微乳凝膠的鎮痛效果較凝膠好。這主要由于微乳凝膠不僅提高了微乳的黏度,改善微乳與皮膚的黏附性和涂展性,還增加了局部滯留時間和藥物的經皮滲透量。

  皮膚刺激性實驗結果表明,高劑量的微乳對正常完整皮膚有輕度刺激性,高劑量的微乳凝膠對正常完整皮膚沒有刺激性,但高劑量的微乳及微乳凝膠對破損皮膚均有輕度刺激性,這表明利多卡因微乳凝膠有更好的安全性。原因是微乳凝膠可克服微乳因水分易蒸發導致表面活性劑濃度升高,皮膚刺激性增強。

  綜上所述,利多卡因微乳凝膠局部外用制劑表現出較好的鎮痛作用,表明利多卡因經皮吸收效果良好,開發其為一種局部經皮給藥制劑具有一定的臨床應用價值。

核心期刊推薦